Come si nascondono i tumori? Usano uno strato di zuccheri sulla superficie delle cellule tumorali che gli permette di nascondersi e difendersi dal sistema immunitario.
Questa è l’importante scoperta di uno studio condotto all’IRCCS Ospedale San Raffaele di Milano, coordinato da Monica Casucci responsabile dell’Unità Immunoterapie Innovative.
Ecco come si nasconde il tumore
I ricercatori hanno osservato che le cellule tumorali aumentano la sintesi degli zuccheri, che una volta esposti in superficie creano una sorta di “scudo” in grado di ostacolare il lavoro del sistema immunitario.
Quindi, gli studiosi hanno ipotizzato che la formazione dello scudo zuccherino potrebbe spiegare, in parte, la ridotta efficacia nei tumori solidi delle terapie CAR-T, che faticano a riconoscere le cellule tumorali e ad attivare una risposta efficace.
Lo studio è stato pubblicato su Science Translational Medicine e viene descritto il modo per bloccare la formazione di questo scudo grazie all’impiego di una molecola già sperimentata nei pazienti per altre patologie.
I risultati dimostrano un aumento dell’efficacia della terapia CAR-T in diversi modelli animali, aprendo così la strada alle sperimentazione cliniche su svariati tumori solidi.
Il tumore usa la glicosilazione per ostacolare i linfociti CAR-T
Si è compreso che le cellule tumorali si caratterizzano per un’attivazione anomale e disfunzionale di alcuni meccanismi di base, tra cui la glicosilazione, cioè l’aggiunta di catene di zuccheri alla struttura delle proteine. Queste catene interferiscono con la funzione delle proteine e con la loro capacità di interagire con altre molecole.
La glicosilazione è spesso alterata nella maggior parte dei tumori, modificando la composizione dello strato zuccherino che ricopre le cellule cancerose. Da ciò ne derivano molteplici conseguenze, ma per la prima volta si è trovato anche un legame con la mancata efficacia delle terapie CAR-T, in particolare per i tumori solidi.
Beatrice Greco, prima autrice dello studio, ha spiegato: “L’aspetto più rilevante della scoperta è che la glicosilazione delle cellule tumorali ostacola l’azione dei linfociti CAR-T attraverso diversi meccanismi attivi contemporaneamente. Questa è anche un’ottima notizia: significa che ridurre la formazione di questa barriera, bloccando il processo di glicosilazione, può indebolire il tumore su più livelli”.
Come agisce lo scudo di zucchero nelle cellule tumorali?
I ricercatori hanno scoperto che lo scudo di zucchero nelle cellule tumorali, ha queste funzioni:
impedire al sistema immunitario, e in particolare ai linfociti T, di riconoscere correttamente il tumore perché “nasconde” i recettori in base ai quali il tumore viene identificato come una minaccia;
promuovere l’azione dei check-point immunitari, proteine di superficie del tumore stesso che frenano l’azione dei linfociti (gli stessi su cui agiscono le immunoterapie farmacologiche più diffuse, i cosiddetti inibitori dei check-point immunitari).
Le funzioni della barriera di zucchero
Nella loro indagine, i ricercatori del San Raffaele hanno descritto due importanti funzioni di questa barriera di zucchero:
impedire al sistema immunitario, e in particolare ai linfociti T, di riconoscere correttamente il tumore perché “nasconde” i recettori in base ai quali il tumore viene identificato come una minaccia;
promuovere l’azione dei check-point immunitari, proteine di superficie del tumore stesso che frenano l’azione dei linfociti (gli stessi su cui agiscono le immunoterapie farmacologiche più diffuse, i cosiddetti inibitori dei check-point immunitari).
I risultati della sperimentazione
Il gruppo guidato da Monica Casucci ha tentato di impedire al tumore di formare lo scudo protettivo. Hanno quindi ingannato le cellule cancerogene nutrendole con uno zucchero modificato 2DG, un derivato sintetico del glucosio, che le cellule cancerose assorbono in quanti maggiori rispetto alle cellule sane.
Quando questo zucchero si accumula nel tumore si ottengono catene di zuccheri molto più corte rispetto al normale processo di glicosilazione, con conseguente indebolimento dello scudo zuccherino.
L’efficacia di questo approccio è stata testata somministrando 2DG in aggiunta a una terapia CAR-T in animali di laboratorio con tumori solidi, tra cui carcinomi di pancreas, vescica e ovaio. Il risultato è stato molto positivo: un ampio potenziamento dell’attività antitumorale delle CAR-T, che riescono meglio a controllare la malattia nel breve e lungo termine.
“Gli esperimenti condotti fin qui in laboratorio ci dicono che combinare lo zucchero sintetico 2DG alla somministrazione di CAR-T migliora l’efficacia antitumorale indipendentemente dalla specificità dei CAR-T e dal tipo di tumore. Ciò dimostra l’importanza della glicosilazione per le cellule tumorali e suggerisce le potenzialità terapeutiche di interferire con questo processo” – afferma Monica Casucci.
Lo zucchero 2DG è già testato sugli esseri umani per altre indicazioni terapeutiche e questo permetterà di accelerare le sperimentazioni cliniche in abbinamento con le terapie CAR-T.
